PEGGY也失败了PI3K抑制剂治疗乳腺癌前途未卜

PEGGY也失败了 PI3K抑制剂治疗乳腺癌前途未卜 [标签:url] [标签:科室] 摘要：目前Pictilisib治疗乳腺癌还未在PFS和OS上取得阳性结果。由于PEGGY研究采用了低剂量260mg，那么提高剂量后，PI3K抑制剂能与紫杉醇发挥协同作用吗？ 局部复发或转移的HER2阴性乳腺癌的治疗是一项挑战，临床药物包括紫杉醇在内的细胞毒化疗可以提供一定的预后改善。但在HER2通路失效的情况下，仍需探索其他可能的治疗靶点。 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是细胞内、外信号传递的桥梁分子。乳腺癌中，PI3K信号通路中编码受体酪氨酸激酶的基因如PIK3CA、AKT和PTEN可存在较多突变。 PI3K属于脂激酶家族，根据结构、调控机制和脂底物特异性被分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ类，其中Ⅰ类PI3K与癌症相关，通过其上游的生长因子或配体与其同源生长因子受体酪氨酸激酶结合后，PI3K被激活。异常激活PI3K通路的与内分泌治疗耐药有关。有研究发现，约40%的雌激素受体阳性的乳腺癌存在PI3KCA突变。 Pictilisib（GDC-0941）是一种口服的选择性Ⅰ类PI3K家族抑制剂，有临床前研究显示，伴PIK3CA突变的乳腺癌细胞系和移植瘤模型对Pictilisib的抗 效应较为敏感，而无该突变的动物模型也对Pictilisib表现出敏感性。在乳腺癌移植瘤模型中，将Pictilisib与多西他赛联合，发现药物诱导的细胞凋亡增强，这提示PI3K通路可能影响了 细胞对化疗的反应。 已开展的一些早期临床试验中，Pictilisib显示出潜在的抗 活性。来自欧美和美国的研究者开展了一项名为PEGGY的Ⅱ期临床研究，比较Pictilisib联合紫杉醇或单用紫杉醇治疗局部复发或晚期HER2阴性、HR阳性乳腺癌。近日，该研究期中分析结果在线发表于AnnalofOncology杂志。 主要研究 乳腺癌患者主要入组标准： ◆绝经前或绝经后女性，年龄≥18岁 ◆组织学或细胞学确诊为局部晚期或复发 ◆HER2阴性，雌激素受体阳性 ◆ECOGPS0-1 共纳入183名乳腺癌患者，随机1：1分配进紫杉醇治疗组（90mg/m2，每周一次共三周，28天一周期）联合Pictilisib（260mg/d，每周d1-d5）或安慰剂。 主要终点是ITT人群和PIK3CA突变人群的无进展生存（PFS），次要终点包括总缓解率（ORR）、持续缓解以及安全性。 主要结果 在ITT人群，中位PFS在Pictilisib联合紫杉醇组（n=91）为8.2个月，单药紫杉醇组（n=92）为7.8个月，两者差异较小，无统计学意义。 在PIK3CA突变患者中，Pictilisib联合紫杉醇组（n=32）的PFS为7.3个月，而单药紫杉醇组（n=30）为5.8个月，差异无统计学意义（p=0.88）。 在ITT人群中，Pictilisib联合紫杉醇组（n=20）的ORR为22.0%，而单药紫杉醇组（n=18）为19.6%，两者接近。 安全性方面，本研究中Pictilisib的不良事件（AE）与之前的报道较为一致，Pictilisib联合紫杉醇组患者中，≥3级不良事件、严重AE及因AE减量/中断治疗的发生率更高。 探讨 从研究结果可以发现，PEGGY并未达到主要终点。对于HER2阴性，ER阳性晚期乳腺癌，Pictilisib也并未提供更多的临床获益。 那么，在乳腺癌中应用PI3K抑制剂Pictilisib靠谱吗？ 除了PEGGY研究外，还有两项Pictilisib治疗乳腺癌的重要研究，分别是OPPORTUNE和FERGI，这两项研究结果的差异反映出PI3K通路机制在乳腺癌治疗中的尴尬。 OPPORTUNE研究为Ⅱ期临床试验，入选患者为ER阳性HER2阴性，初诊的绝经后乳腺癌（可手术），2：1分别接受阿那曲唑联合Pictilisib（n=26）或单药阿那曲唑治疗（n=49）。该研究并未将OS或PFS作为临床终点，取而代之是通过观察治疗前后 组织中Ki-67的表达来判断 细胞增殖受抑情况。研究结果表明，在阿那曲唑治疗乳腺癌基础上，应用Pictilisib可以加强LuminalB型患者 细胞增殖的抑制率。 FERGI研究同样也是Ⅱ期研究，入组患者为ER阳性HER2阴性，芳香化酶抑制剂（AI）耐药的绝经后局部晚期或转移性乳腺癌，患者分别接受氟维司群±Pictilisib治疗。该研究分为2阶段，第一阶段Pictilisib剂量为340mg，第二阶段为260mg。研究结果显示，在两种Pictilisib剂量下，PFS均未得到显著延长。 结合上述两项研究，目前Pictilisib治疗乳腺癌还未在PFS和OS上取得阳性结果。由于PEGGY研究采用了低剂量260mg，那么提高剂量后，PI3K抑制剂能与紫杉醇发挥协同作用吗？ 三个研究中，PIK3CA突变和预后之间并无太多联系，根据该突变富集有效患者的路似乎走不通，选择合适的 预测指标很有难度。另外，即使是PI3K通路被堵，其他如KRAS或MEK/ERK有可能成为优势通道，同样会促进 增殖。 多靶向联合能挽救PI3K抑制剂吗？PI3K抑制剂治疗乳腺癌前景仍不明朗。